En una gran familia colombiana que había sufrido durante mucho tiempo el terrible legado genético de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, una mujer en alto riesgo permaneció libre de demencia durante décadas más allá de las expectativas.
Un equipo de investigadores ha identificado una rara mutación genética del gen APOE, el principal gen de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, que puede haber protegido a la mujer contra la devastadora enfermedad neurológica. El estudio fue una colaboración de múltiples instituciones de EE. UU. y Colombia; sus hallazgos fueron publicados en la revista Nature Medicine y pueden proporcionar a los científicos un nuevo objetivo para la investigación y el tratamiento terapéutico del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al., 2019).
“Este estudio subraya la importancia de APOE en el desarrollo, tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer, sin mencionar el profundo impacto que incluso un voluntario de investigación puede tener en la lucha contra esta terrible enfermedad”, dijo el Dr. Eric M. Reiman, director ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute y coautor principal del estudio.
Estudiar a las personas con mutaciones que causan Alzheimer, que no muestran signos de la enfermedad hasta edades más avanzadas, podría ayudar a descubrir genes reductores de riesgo. Este informe de caso describe a uno de esos pacientes, una mujer que formó parte del estudio de 1.200 personas en Colombia que se encontraban en mayor riesgo genético para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano debido a una mutación en un gen llamado presenilina 1 (PSEN1).
Sin embargo, esta mujer no desarrolló un deterioro cognitivo leve hasta los 70 años, que fue unos 30 años más tarde que otros portadores genéticos en el estudio.
Investigadores dirigidos por el neurólogo colombiano Francisco Lopera, han seguido a esta familia durante años, recopilando una gran cantidad de datos con la esperanza de encontrar una clave para desbloquear los secretos de la enfermedad. Las pruebas de imagen en los EE. UU. Mostraron que la mujer tenía niveles inusualmente altos de depósitos de placa amiloide en el cerebro, que son marcadores reveladores de la enfermedad de Alzheimer, a pesar de no mostrar síntomas.
Se cree que las placas amiloides conducen a la acumulación de otra proteína deformada, llamada tau, junto con inflamación y la destrucción final de las neuronas. Pero la mujer no tenía los enredos característicos de la tau. Además, las regiones de su cerebro que se ven afectadas más comúnmente por la enfermedad de Alzheimer todavía parecían funcionar como lo harían en un adulto sano.
Cuando los investigadores realizaron una secuenciación completa del exoma, encontraron que, además de la mutación PSEN1 E280A, la mujer tenía dos copias de una variante rara del gen APOE3, llamada Christchurch (APOEch).
Tener dos copias de la mutación APOEch puede haber proporcionado resistencia a los efectos neurodegenerativos provocados por la mutación PSEN1 E280A. Según los autores, esto puede haberla protegido contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, a pesar de su alto riesgo familiar y la presencia de amiloide en su cerebro.
“Este hallazgo sugiere que la modulación artificial de la unión de APOE podría tener beneficios potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluso en el contexto de altos niveles de patología amiloide”, dijo el Dr. Joseph F. Arboleda-Velasquez, coautor del estudio.
“Si bien es necesaria una investigación adicional, los resultados de este estudio de caso que identifican la protección contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer a través de la mutación del gen APOEch podrían usarse para desarrollar intervenciones para retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.”
“Este caso único abre una nueva puerta para los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer, basado más en la resistencia a la patología de Alzheimer que en la causa de la enfermedad. En otras palabras, no necesariamente se centra en la reducción de la patología, como se ha hecho tradicionalmente en el campo, sino que promueve la resistencia incluso frente a una patología cerebral importante,” dijo el Dr. Yakeel T. Quiroz, autor principal del estudio, neuropsicólogo clínico e investigador de neuroimagen en el Mass General Hospital.
Referencia bibliográfica:
Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med (2019) https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3
Fuente: Psychcentral
