Se concede a Luigi Galvani, científico y médico italiano, el mérito de descubrir la naturaleza eléctrica del impulso nervioso. De forma accidental e imprevista, con el bisturí que utilizaba para la disección de ranas en su laboratorio, una descarga eléctrica provocó la contracción espontánea en una de las patas del animal con el que experimentaba. Debido a este hallazgo, su curiosidad sobre lo acontecido le llevó a la fabricación de herramientas enfocadas a estimular de forma artificial y mediante electrodos las extremidades de estos animales, confirmando lo que él acabaría denominando “electricidad animal.” Estos experimentos constituyen en la neurociencia los primeros estudios basados en la estimulación eléctrica.
Los descubrimientos de Galvani supusieron un avance muy importante para la posterior investigación. Descifrando uno de los mecanismos de comunicación de las células nerviosas los próximos investigadores podrían comenzar a aplicarlos para aportar nuevo conocimiento. Y así fue. Entre otras cosas, el uso de corrientes eléctricas sobre nuestro encéfalo y su estimulación mediante electrodos facilitó la tarea de lo que hoy conocemos como mapeado del cerebro (véase los experimentos de Penfield). Además, la estimulación eléctrica es una técnica que continúa aplicándose en el tratamiento de diferentes patologías. Sin embargo, los avances en este campo han llevado al descubrimiento de procedimientos que ni siquiera requieren de una estimulación directa, y es aquí donde entra en juego la optogenética: una técnica revolucionaria y con grandes perspectivas de futuro.
Optogenética, un paso más en el camino
Pese a que podemos reducir el tamaño de los electrodos e incluso aplicarlos en zonas específicas de nuestro cerebro, debemos tener en cuenta que la estimulación eléctrica presenta algunas limitaciones. Al aplicar descargas eléctricas lo que se produce es la estimulación de grandes grupos de neuronas al mismo tiempo. Es decir, aunque a nivel macroscópico pueda aportar cierta sensación de control, la realidad es que a nivel microscópico no constituye una técnica tan selectiva. La optogenética trata de dar solución a este problema mediante el uso de la estimulación óptica con el fin de aumentar aún más nuestra precisión facilitando el descubrimiento de nuevos conocimientos y aplicaciones prácticas.
¿Qué es la optogenética?
La optogenética es una técnica relativamente joven (Lima y Miesenböck, 2005; Deisseroth et al, 2005) que integra conocimientos desde las ramas de la óptica, la ingeniería genética y, en nuestro caso, de las neurociencias con el objetivo de estimular células específicas de nuestro sistema nervioso mediante el uso de la luz. Esto es posible gracias al empleo de opsinas, un grupo de proteínas capaces de responder ante la estimulación lumínica. Una de las más empleadas es la canalrodopsina-2 (ChR2), capaz de responder ante la luz de color azul. El mecanismo de acción de este tipo de proteínas es el siguiente: ante la estimulación a una determinada longitud de onda, la opsina que utilicemos actuará como un canal iónico. Es decir, permitirá el flujo de iones positivos o negativos provocando la excitación (despolarización) o la inhibición de la neurona. Como las células nerviosas no poseen opsinas de forma natural, seremos capaces de controlar únicamente aquellas que nosotros seleccionemos.
Figura 1
Ilustración sobre la estimulación eléctrica tradicional y la optogenética
Nota. En la imagen A vemos como los métodos tradicionales activan neuronas de forma inespecífica y no selectiva. Gracias a la optogenética, podemos aumentar nuestra precisión (C). Imagen de Frontiers for Young Minds.
¿Y cómo conseguir que una neurona posea opsinas?
La manera en la que podemos conseguir que una célula sea capaz de expresar este tipo de proteínas es mediante la transferencia genética. Este proceso suele realizarse utilizando un virus como vector (por ejemplo el virus del herpes) junto al ADN codificante de la opsina. Además, es necesario realizar un implante de fibra óptica con un led para poder realizar la estimulación óptica (Zhang et al, 2010). Pese a lo aparatoso que pueda parecer el procedimiento, es necesario mencionar que se trata de una técnica mínimamente invasiva. Además, actualmente se está tratando de mejorar la técnica para poder realizar la estimulación de manera remota empleando dispositivos a distancia.
Aportaciones de la optogenética
Poder activar o inhibir neuronas concretas en nuestro sistema nervioso nos permite conocer con mayor detalle cómo se comunican (Adamantidis et al, 2007). En este sentido, la optogenética supone una herramienta de gran utilidad para aumentar nuestro grado de conocimiento en el ámbito de las neurociencias. Además, diferentes investigaciones a lo largo de los últimos años han aportado evidencias de que también resulta útil en el tratamiento, de momento en modelos animales, de diferentes patologías.
Uno de los campos en los que más se ha estudiado la optogenética es en el tratamiento de la epilepsia. Mediante la inhibición de neuronas se ha conseguido no solo prevenir ataques epilépticos, sino también frenarlos una vez estos ya se han producido (Tonnesen et al, 2009; Krook-Magnusson et al, 2013). También se ha conseguido mejorar la sintomatología de la enfermedad de Parkinson (Chen, Xiong y Zhang, 2015) y recuperar conductas de exploración y contacto social en ratones inducidos a derrota social condicionada (Covington et al, 2010), considerada por muchos como el modelo animal de la depresión. En otros ámbitos de la salud, como la oftalmología o la cardiología, también se han obtenido resultados satisfactorios mediante el empleo de esta técnica (Joshi, Rubart y Zhu, 2020).
En definitiva, la optogenética ha mostrado en los últimos años su utilidad y relevancia, resultando ser una técnica eficaz para el tratamiento de numerosas patologías y postulándose como una alternativa de futuro para comenzar a estudiarse en pacientes humanos. Además, la selectividad que nos ofrece ayuda a reducir los efectos secundarios que podemos encontrar en muchos de los tratamientos convencionales que tenemos en la actualidad (ISRS, antiepilépticos, etc.), ya que solo actuamos sobre aquellos tejidos que nos interesan.
Otro aspecto muy importante es la resistencia al tratamiento de muchos de los pacientes. Hay que recordar que, en la depresión, hasta un 20% de los afectados puede no responder al tratamiento. En el caso de la epilepsia las cifras son similares, y en el Parkinson el tratamiento farmacológico a largo plazo puede provocar la aparición de disquinesias de carácter disfuncional casi en igual medida que los síntomas de la propia enfermedad. Es por ello por lo que resulta necesario poseer un amplio abanico de tratamientos y opciones terapéuticas que puedan ajustarse a las necesidades o a la situación de cada paciente y mejorar, en la medida de los posible, la calidad de vida de aquellas personas que con las intervenciones actuales no son capaces de obtener una mejoría.
Referencias bibliográficas
- Adamantidis, A. R., Zhang, F., Aravanis, A. M., Deisseroth, K. y de Lecea, L. (2007) Neural substrates of awakening probed with optogenetic control of hypocretin neurons. Nature, 450, 420-424.
- Covington, H. E., Lobo, M. K., Maze, I., Vialou, V., Hyman, J. M., Zaman, S., … Nestler, E. J. (2010). Antidepressant effect of optogenetic stimulation of the medialprefrontal cortex. Journal of Neuroscience, 30(48), 16082-16090.
- Chen, Y., Xiong, M., y Zhang, S. C. (2015). Illuminating Parkinson’s therapy with optogenetics. Nature Biotechnology, 33(2), 149-150.
- Deisseroth, K., Boyden, E. S., Zhang, F., Bamberg, E. y Nagel, G. (2005). Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nature Neuroscience, 8, 1263-1268.
- Joshi, J., Rubart, M. y Zhu, W. (2020). Optogenetics: background, methodological advances and potential applications for cardiovascular research and medicine. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 7, 466.
- Krook-Magnuson, E., Armstrong, C., Oijala, M. y Soltesz, I. (2013). On-demand optogenetic control of spontaneous seizures in temporal lobe epilepsy. Nature Communications, 4, 1376.
- Lima, S. y Miesenböck, G. (2005). Remote control of behavior through genetically targeted photostimulation of neurons. Cell, 121(1), 141-152.
- Tonnesen, J., Sorensen, A. T., Deisseroth, K., Lundberg, C. y Kokaia, M. (2009). Optogenetic control of epileptiform activity. Procedures of the National Academy of Science, 106(29), 12162-12167.Zhang, F., Gradinaru, V., Adamantidis, A. R., Durand, R., Airan, R. D., de Lecea, L. y Deisseroth, K. (2010). Optogenetic interrogation of neural circuits: technology for probing mammalian brain structures. Nature Protocols, 5(3), 439-456.
