Modelos animales en depresión

¡Estamos de vuelta! Para variar, hablemos un poco de depresión. Sí, ya sé, otra vez yo escribiendo sobre eso, disculpas; para el siguiente artículo iremos con “5 tips para ser optimista” y de esa forma mantener el interés de la masas.

Pero no se preocupen. Esta vez no hablaremos de esos temas áridos y poco solicitados como clínica e intervenciones en depresión, sino que nos ocuparemos de cómo los modelos animales nos pueden ayudar a pensar la depresión en los seres humanos (ya se escucha el rugido de satisfacción proveniente de nuestro público).

Así que, sin más prólogo, lávense las manos y sáquense el calzado, que vamos a pasar al artículo.

De causas y jarrones

Podemos describir más o menos bien qué es lo que pasa en una persona cuando se deprime; hay centenares de investigaciones sobre los cambios cognitivos, emocionales, comportamentales, y biológicos que suceden cuando una persona se deprime.

Ahora, establecer la etiología, esto es, cuál es la causa la depresión es otra historia, completamente. No es lo mismo describir algo que pasa que comprender por qué pasa. Por ejemplo, consideremos el caso del SIDA. Durante varios años pudimos describir el SIDA, como conjunto de síntomas (de allí lo de síndrome) sin que se identificara al VIH como su responsable directo. Cuando se identificó el VIH como causa del SIDA se pudieron empezar a investigar formas más eficaces de prevenir y tratar la enfermedad.

Por supuesto, la descripción de los signos y síntomas nos puede orientar en la dirección correcta, pero no son toda la respuesta de cuáles son los factores que causan a la depresión. Investigando para este artículo me encontré con un caso divertido que ilustra bien esta situación (sí, me divierto con poco). Como quizá sepan, hay una línea de investigación bastante popular que vincula a la depresión con procesos inflamatorios del cuerpo (por ejemplo, Amodeo et al., 2018). Es una línea de investigación relativamente reciente pero que cuenta con bastante evidencia. El artículo que encontré se titula: “La depresión es una enfermedad inflamatoria, pero ¿de dónde viene la inflamación?”(Berk et al., 2013). El título es un simpático sincericidio: identificar que hay inflamación no es lo mismo que explicar la depresión. Algo similar sucede con casi todas las hipótesis biológicas, como la ya abandonada (Lacasse & Leo, 2005) hipótesis del déficit de serotonina como causa de la depresión.

El problema es el mismo: incluso si registráramos consistentemente una deficiencia en serotonina (o cualquier otro proceso similar) en las personas deprimidas, aún quedaría por explicar qué demonios es lo que ocasiona dicha deficiencia.

Encontrar las partes de un jarrón roto no nos dice mucho sobre qué rompió el jarrón, digamos. Esto es particularmente relevante si además tenemos en cuenta que la depresión no surge de la nada, espontáneamente y de manera imprevisible, sino que la encontramos muy consistentemente ligada a determinados contextos individuales sociales, económicos, y culturales (motivo por el cual la antigua distinción entre depresión reactiva y endógena es objeto de fundadas objeciones, véase por ejemplo Showraki, 2019). Sabemos por ejemplo que factores como la pobreza, discriminación, pérdidas vitales, condiciones médicas, bullying, entre otras, aumentan enormemente el riesgo de padecer depresión (hemos escrito un artículo entero al respecto que está aquí mismo). La depresión claramente está vinculada con el contexto.

Por esto, a pesar de nuestra tendencia de querer explicaciones simplificadas tales como “es por un déficit de X, o por pensamientos de tipo Z”, probablemente la depresión sea mejor pensada como un conjunto heterogéneo de respuestas sucediendo en y con un contexto integrado por factores complejos e interactuantes (¿vieron qué académico que suena? Hasta parece serio).

Pero una definición, por bonita y académica que fuere, no es una respuesta –a pesar de millares de carreras académicas que se han construido exclusivamente sobre la base de enunciar definiciones que suenan bonitas y académicas (ah, y que rimen, es necesario que rimen, porque todos sabemos que las definiciones que riman son más verdaderas). Chiste aparte, necesitamos precisar cuáles son esos factores y demostrar que efectivamente tienen algo que ver con la depresión. Es decir, necesitamos investigación.

Investigando cuesta arriba

Aquí nos topamos con un problema: investigar etiología en depresión es una tarea dificilísima. Para empezar, por motivos éticos no podemos deprimir a una persona con fines experimentales (incluso si se trata de gente que quiere sufrir, como las personas que fueron a ver The Last Jedi). Hay investigaciones que proceden induciendo estados de ánimo tristes con ciertos procedimientos de laboratorio, pero hay un mundo de distancia entre sentir tristeza inducida por una canción y una depresión hecha y derecha.

Como alternativa, podemos indagar la historia de las personas que se han deprimido o hacer seguimiento de las que sospechamos que se pueden deprimir, para ver los factores presentes a la depresión, y si bien este es un camino muy útil, tampoco nos cuenta toda la historia. No siempre la memoria o los reportes de las personas son fiables, y aún si lo fuera las personas pueden verse afectadas por factores que ni siquiera sospechamos que sean relevantes. Por ejemplo, hay investigación que indica que el nivel de ruido correlaciona con los índices de depresión en una zona (Beutel et al., 2020; Díaz et al., 2020; He et al., 2019). Traten de recordar cuántas veces han encontrado mención a este factor en cualquiera de los artículos sobre depresión que leen los sábados a la noche (¿qué? ¿no es lo que hace todo el mundo los sábados?).

Para agregarle dificultad extra a la cosa, es difícil establecer un punto de partida para la etiología porque la depresión no suele aparecer de la noche a la mañana (estoy hablando de depresión, no de duelo, de paso), sino que suele empezar de manera más bien gradual, con modificaciones pequeñas en comportamientos. Tratar de establecer el punto de inicio de la depresión es análogo a discernir cuántos granos de arena constituyen un montón.

Investigar requiere cierto grado de control sobre las variables, y con la depresión esto no es nada fácil. Por estos motivos mucha de la investigación en la etiología de la depresión se ha llevado a cabo utilizando modelos animales, que nos permiten algunas vías alternativas para avanzar. La investigación con animales otorga un grado mucho mayor de control sobre los aspectos de la situación y permite realizar observaciones que serían impracticables con seres humanos, como por ejemplo hacer un seguimiento a lo largo de todo el ciclo vital de un ratón.

De manera que hablemos un poco de los modelos animales y cómo nos han ayudado a pensar la génesis de la depresión. Como aviso por si estos temas les resultan sensibles: en la siguiente vamos a estar hablando de experimentación con ratones y ratas –nada muy cruento, pero dénse por avisadxs.

Modelos animales

Hay una larga tradición de investigación con animales que ha tratado de descifrar aquellos factores que se asocian a conductas similares a las que observamos en los seres humanos deprimidos.

No es tarea fácil, claro está. Está claro que un humano es bastante distinto de una rata (a despecho del aspecto de algunos de mis amigos), por lo cual no esperamos que una observación hecha con animales sea completamente trasladable a humanos. Hay aspectos de la depresión en humanos que parecieran depender casi exclusivamente del repertorio conductual verbal/simbólico que prevalece en la mayoría de nuestras vidas. Por ejemplo, uno de los criterios para depresión en el DSM es la manifestación “sentimientos excesivos de inutilidad o culpa”, y eso es algo difícil de evaluar en una rata sin emplear enormes dosis de antropomorfización.

Pero hay otras manifestaciones conductuales en animales que son notablemente similares a las que asociamos a depresión en humanos. Bajo ciertas condiciones que veremos a continuación, una rata puede disminuir el tiempo de socialización, reducir su alimentación, dejar de asearse, perder el interés por el sexo, reducir su movilidad, entre otros cambios conductuales que son notablemente similares a los que observamos en humanos deprimidos.

Teniendo en cuenta estas limitaciones, los estudios con animales pueden arrojar luz sobre fenómenos que serían imposibles de investigar de otra manera. Y si integramos ese corpus de evidencia con otros tendremos un panorama bastante más completo de la depresión. Dicho de otro modo: si tenemos evidencia convergente proveniente de la epidemiología, de la psicología clínica, del análisis conductual, neurociencias, etc., y además evidencia de la investigación con animales, apuntando de manera consistente en una misma dirección, podremos tener cierto grado de confianza en que estamos en la dirección correcta –no una certeza absoluta, por supuesto, pero al fin y al cabo la ciencia no se trata de formular verdades absolutas (solo un Sith se maneja en términos absolutos, por cierto).

Valideces

Ahora bien, no es solo cuestión de ponerle buena voluntad y tener fe en que un modelo animal es adecuado para explicar un fenómeno como la depresión. Si queremos utilizar un análogo animal de la depresión humana hay tres criterios principales que queremos que el modelo cumpla (Abelaira et al., 2013; Harro, 2019; Planchez et al., 2019; Wang et al., 2017; Yan et al., 2010):

1. Validez aparente: las respuestas generadas por el modelo animal deben ser fenomenológicamente similares a lo que se observa en depresión en humanos. Dicho a lo bruto (mi especialidad), que los ratones parezcan deprimidos. Por supuesto, un ratón no puede decirnos “he perdido todo interés en mi colección de estampillas”, pero sí podemos observar algunas conductas que son funcionalmente similares a las que observamos en seres humanos deprimidos. Por ejemplo, que los ratones puestos bajo ciertas condiciones reduzcan sus preferencias por agua azucarada u otros alimentos usualmente apetecibles (lo cual podríamos considerar similar a la anhedonia), que no intenten escapar de situaciones aversivas (similar a desesperanza), que descuiden su aseo, reducción en la interacción social, o interés reducido en estímulos novedosos (similar a apatía) que aparezcan dificultades en el aprendizaje (similar a las dificultades para concentrarse), anormalidades en la alimentación y en el sueño, entre otros.
2. Validez de constructo: este criterio se refiere a que haya una base conceptual que pueda dar cuenta de que los procesos observados en animales sean equivalentes a los observados en humanos deprimidos, por ejemplo que haya equivalencia en los disparadores ambientales o en los cambios neurofisiológicos en ambos casos. Por ejemplo, si observamos que la falta de sueño se asocia a la depresión tanto en roedores como humanos, y podemos vincularlas conceptualmente, estaremos más cerca de la validez de constructo para un modelo.
3. Validez predictiva: este criterio establece que los tratamientos propuestos tienen que funcionar en animales y en humanos. Por ejemplo, los efectos conductuales de un modelo animal tienen que poder ser revertidos por un antidepresivo o por una intervención ambiental. Si un animal con síntomas similares a depresión mejora con un medicamento que no tiene efecto alguno en humanos, la validez predictiva del modelo estará en cuestión. En resumen: los ratones tienen que lucir deprimidos, los disparadores o la etiología orgánica tiene que ser similares a lo que se observa en humanos, y la respuesta a las intervenciones (farmacológicas o conductuales) tiene que ser similar. Todos los modelos aspiran a cumplir con los tres criterios, con grados variables de éxito.

Hay varios modelos animales de depresión, y para orientarlos con el panorama empecemos separándolos en dos grandes ramas:

Por un lado están los abordajes que utilizan diversas formas de causación biológica, la manipulación biológica directa del animal en cuestión con la intención de generar conductas análogas a la depresión, por ejemplo utilizando inyecciones de lipopolisacáridos, manipulación genética, administración oral de corticosterona, entre otros. En este caso se trata de alterar directamente el organismo.

Por otro lado están los que se basan en la manipulación de factores ambientales. En lugar de alterar directamente la biología de los animales, estos enfoques involucran modificar elementos del ambiente en el que viven los animales para observar los efectos conductuales.

Como se imaginarán, estos últimos nos resultan de particular interés porque entran más específicamente dentro del campo de lo conductual, por lo cual hoy vamos a omitir los enfoques de causación biológica para entrar de lleno en los modelos ambientales (se puede leer un buen resumen de esto en Planchez et al., 2019).

Estresando ratones

Los modelos ambientales comparten una lógica común: la introducción de estresores en el ambiente del animal. En lo que se diferencian es en los detalles: qué estresores se utilizan, cuántos, con qué intensidad, durante cuánto tiempo, a qué animales se aplican, etc. Esto hace que existan varios modelos ambientales con distintas características, pero hoy nos limitaremos a tres de ellos, porque sí. En concreto, hablaremos del modelo de indefensión aprendida, de los modelos sociales, y el modelo de estrés crónico suave. Con respecto a este último, hablamos con Paul Willner, uno de sus principales exponentes a hacer algunos comentarios, para no macanear tanto.

Indefensión aprendida

El modelo animal más conocido en psicología sin duda es el de indefensión aprendida (IA), impulsado principalmente por Martin Seligman (Seligman, 1972).

Básicamente el modelo sostiene que la exposición a un estresor incontrolable e inescapable produce déficits en aprendizajes posteriores y especialmente a la no emisión de conductas de evitación o escape. Por ejemplo, un perro recibe choques eléctricos intermitentes e incontrolables desde el piso de una jaula de la que no puede huir. Cuando luego es trasladado a una jaula en la que recibe choques eléctricos pero de la cual sí puede huir o evitar los choques con alguna acción como bajar una palanca, el perro no lo hace. Permanece pasivo frente a los siguientes estresores.

Además de esa pasividad, se suele observar disminución en el movimiento, poca respuesta a tareas controladas por apetitivos, disminución en la agresividad, pérdida de peso y apetito, entre otras respuestas que notarán enseguida como similares a lo que observamos en depresión en humanos. Esta similitud es la que hizo que se volviera un modelo bastante popular en el campo psicológico, y es probable que hayan leído sobre el modelo de indefensión aprendida en depresión durante su formación profesional.

Pero a pesar de esta popularidad este modelo es bastante cuestionable como explicación de la depresión. En palabras de Willner: “el principal problema con IA (además del uso de choques eléctricos), es que sólo puede realizarse una vez, por lo cual los estudios de curso intra-sujetos o lo estudios de antes-después no son posibles”.

Si hilamos más fino podemos desglosar algunas inadecuaciones con respecto a los tres criterios que enumeramos en la sección anterior. En primer lugar, los cambios que se observan tienden a ser transitorios: los animales tienden a volver sus conductas normales luego de un par de días de finalizados los choques eléctricos, algo bastante distinto a los cambios más sostenidos que vemos en la depresión en humanos (Deussing, 2006; Willner, 1990). En segundo lugar, por motivos poco esclarecidos, sólo entre un 10 y 50% de los animales expuestos a los estresores desarrollan las conductas de indefensión aprendida. Es decir, su validez aparente es relativamente baja. En tercer lugar, los animales en este modelo responden a una amplia gama de medicamentos, no solo a los antidepresivos – y además en dosis muy bajas (Ramaker & Dulawa, 2017). Esto pone en duda su validez predictiva.

Por todo esto, si bien es un modelo con buen soporte empírico, no pareciera ser del todo apto para pensarse como análogo a la depresión en seres humanos. Algunos de sus efectos son parecidos, pero no parece dar del todo en la tecla. De hecho, uno de sus principales investigadores señaló hace casi 40 años que la IA más que como un modelo de depresión debería pensarse como un modelo de estrés y afrontamiento (Maier, 1984, p. 443).

Modelos sociales

Otro interesante grupo de abordajes son los modelos en los cuales los estresores utilizados son sociales.

Uno de ellos es el modelo de derrota social (Toyoda, 2017), en donde un roedor es puesto primero en una jaula con otro roedor más grande y agresivo, que generalmente lo ataca y lo derrota. Tras eso, ambos son mantenidos en la misma jaula durante un período más o menos extenso, separados por un plástico transparente que impide que se realice un ataque, pero que permite que se puedan ver, lo cual resulta estresante para el animal atacado.

Una versión distinta de estresor social se utiliza en el modelo de inestabilidad social, en donde una comunidad de ratones ya establecida es separada, o se introduce un miembro nuevo (por ejemplo, un macho agresivo), en un grupo conformado. Otros modelos sociales utilizan el aislamiento social como estresor. Más allá de las diferencias, en todos los casos, el estresor es social en su naturaleza, lo cual es interesante porque ponen en primer plano el impacto que el estatus y la estabilidad social tienen sobre un individuo, y siendo que la especie humana es fuertemente social, es de interés investigar el impacto que el estrés social genera en animales.

Estos modelos generan efectos notables de todo tipo (Blanchard et al., 2001), pero curiosamente, en algunos aspectos tienen efectos opuestos a los modelos que utilizan estresores no sociales, como el modelo de indefensión aprendida. Por ejemplo, los modelos que utilizan shocks eléctricos suelen generar reducción en la presión arterial, e inmovilidad en casi todos los ratones, mientras que los modelos de estresores sociales generan aumento en la presión arterial, e inmovilidad solo en la mitad de los ratones, además de otras diferencias.

En cualquier caso, los modelos sociales también generan respuestas análogas a la depresión en humanos, pero también presentan algunas inadecuaciones para explicar la depresión. Podemos resumirlas en tres puntos:

En primer lugar, con estos modelos inicialmente aparecen conductas más bien similares a la ansiedad, y sólo con la cronificación de la exposición (más de 20 días) empiezan a surgir conductas similares a la depresión. En segundo lugar, el modelo de derrota social no suele generar efectos cuando se trata de hembras, ya que la agresividad es menor y no se producen enfrentamientos (aunque hay algo de evidencia de que el modelo de inestabilidad social sí generaría efectos en hembras, vean en Planchez et al., 2019). Finalmente, hay algunos problemas con la validez de constructo en estos modelos, ya que si bien es muy frecuente la presencia de componentes sociales en personas deprimidas, también abundan los casos de depresión sin estresores sociales destacados. Adicionalmente, señala Willner, si bien “es un modelo atractivo” es muy difícil de investigar: “lleva mucho trabajo porque las puntuaciones de las interacciones sociales no pueden automatizarse”.

Resumiento, si bien podemos aprender mucho de los modelos de estresores sociales, no parecieran abarcan toda la historia de la depresión en los seres humanos.

Estrés crónico suave

Un modelo en particular es particularmente interesante y es uno de los más usados. Se trata de un modelo que tiene varios nombres: estrés variado, estrés impredecible, pero el nombre más conocido probablemente sea estrés crónico suave (ECS), y es para aprender un poco más de este modelo que contactamos a Willner.

En resumidas cuentas, consiste en exponer a animales (usualmente ratas o ratones de laboratorio) a condiciones estresantes que son relativamente suaves pero que se prolongan en el tiempo, de dos a nueve semanas (Willner, 1997, 2017). Los estresores son una variedad de incomodidades leves, como dejar una luz encendida a la noche, mantener la jaula levemente inclinada y el piso un poco húmedo, un ambiente ruidoso, cambiar de compañero de jaula con frecuencia, mudarse a una jaula más pequeña o bien quedar sin contacto social. Condiciones bastante similares a las que atraviesa cualquier residente de psicología en un hospital, digamos. De hecho, uno de sus autores cuenta que para pensar los estresores imaginaron “los problemas que podrían surgir si los animales fueran cuidados por un técnico completamente incompetente” (Willner, 2017, p. 79).

En conjunto, estas condiciones constituyen lo que podríamos llamar un ambiente crónicamente aversivo, ya que si bien los estresores son leves (a diferencia, por ejemplo, de los choques eléctricos del modelo de indefensión aprendida), no hay períodos sin estrés: siempre hay alguna incomodidad, y estas incomodidades van variando lo suficiente como para no permitir habituación. Es casi como vivir en Argentina.

Cuando un animal es expuesto a un contexto así durante un período de tiempo extenso los cambios que experimenta se asemejan notablemente a los síntomas de depresión en los seres humanos (Cheeta et al., 1997; D’Aquila et al., 1994; Moreau et al., 1995; Willner, 1997):

• pérdida de sensibilidad a las recompensas (por ejemplo, pérdida de interés en agua azucarada)
• reducción de conductas sexuales y de exploración
• reducción en el movimiento
• trastornos en el sueño (sueño fragmentado, retraso en conciliar el sueño)
• pérdida de peso
• deterioro del sistema inmune
  

Noten la similitud entre estos hallazgos y los síntomas clínicos de depresión. Incluso estos cambios afectaron de manera distinta a hembras y machos: las hembras mostraron mayor susceptibilidad al estrés crónico suave, pero afrontaron mejor los estresores subsiguientes (Dalla et al., 2005), algo similar a lo que se observa en la clínica de la depresión, que pareciera afectar a mayor cantidad de mujeres, pero con impacto más fuerte en hombres. En palabras de uno de sus principales investigadores: “se podría sostener que los únicos síntomas de depresión que no se han demostrado en animales expuestos a ECS son aquellos síntomas específicamente humanos que son sólo accesibles a indagación verbal”(Willner, 1997, p. 323).

Para decirlo de otra manera: sólo les falta hablar para que se les pueda diagnosticar una depresión hecha y derecha. Dicho de manera más técnica, la validez aparente del modelo es bastante sólida, los cambios conductuales generados por estos micro-estresores se sostienen en el tiempo, y para sumar a la validez predictiva del modelo, la administración de antidepresivos tiende a revertir estos cambios conductuales.

ECS es un modelo que se ha utilizado extensamente para investigación en farmacología. Según Willner, las áreas más atractivas de desarrollo actualmente están en “el uso de herramientas avanzadas de neurociencias para descubrir los mecanismos de la ECS y la acción antidepresiva a nivel celular y de circuito, y en la elucidación de los mecanismos de nuevos antidepresivos (estimulación cerebral profunda y ketamina)”.

Cerrando

El interés por escribir este artículo surgió especialmente por este último modelo. Sucede que la depresión en humanos, si bien no parece ser causada por un factor único, tampoco se presenta de manera completamente arbitraria. Como hemos señalado en otro artículo, la presencia de circunstancias socioeconómicas, culturales, biológicas, y particulares adversas pueden consistentemente predecir sintomatología depresiva en seres humanos.

El modelo ECS, por su parte, señala que en animales la presencia de estresores crónicos, aun cuando sean bastante benignos, puede predecir la aparición de síntomas depresivos. No hace falta que los estresores sean intensos como un choque eléctrico, sino que basta con que la sumatoria de ellos configure un ambiente crónicamente aversivo, crónicamente incómodo. Los animales sujetos a hacinamiento, ruido, mala alimentación, condiciones habitacionales incómodas, aislamiento social, monotonía, etcétera, tienden a exhibir síntomas depresivos.

Aquí quisiera señalar un par de puntos al respecto. Tampoco las conductas asociadas a estos modelos están causados por ninguna disfunción biológica, déficit de neurotransmisor alguno ni otro tipo de alteración biológica. Los ratones y ratas que se utilizan están completamente sanos, y como son animales de laboratorio, su linaje e incluso rasgos genéticos son bien conocidos. Toda la sintomatología observada es causada por cambios ambientales concretos. Se trata de respuestas que no involucran déficit, complejos, traumas psíquicos ni nada por el estilo, sino la acción sostenida de múltiples factores contextuales.

El segundo punto que querría señalar es este: relean la lista de estresores utilizados para ECS, y noten cuántas de esas condiciones son parte de la vida cotidiana de cientos de miles de seres humanos. Y noten en la literatura cuántas veces esas condiciones son pasadas por alto en las explicaciones de la depresión, sean psicológicas, biológicas o de otra índole.

Y lo señalo porque creo que es parte importante de la conversación. Cuando hablamos de depresión creo que hay dos tendencias que no son demasiado fructíferas a la larga: por un lado, la tendencia a centrarnos en un solo nivel de factores, ya sean biológicos, psicológicos, genéticos, etc.; por otro lado, la tendencia a diluir los factores causales con un cómodo “es multicausal” (véase mi propio enunciado un par de secciones atrás, por supuesto), como si enunciar que algo es complejo nos librara de la posibilidad (y la responsabilidad) de estudiarlo y comprenderlo.

Una última observación para cerrar: estos modelos no sólo nos proporcionan algunas comprensiones sobre los mecanismos de la depresión, sino que también nos dan varias y muy interesantes ideas sobre hacia dónde dirigirnos a continuación en términos de prevenir y tratar a la depresión.

Pero eso quedará para otro artículo –este va por casi 5000 palabras, lo cual en tiempos de internet, es francamente pedir demasiado. De manera que hasta aquí hemos llegado por hoy.

Cuídense, y nos leemos la próxima.

Referencias

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