Examinando la evidencia de la estimulación transcraneana para depresión resistente

Hace unos días me encontré con un artículo con un título tan sensacionalista (prácticamente lo que llamaríamos clickbait), que no pude menos que echarle una entusiasta mirada: Efecto de la Estimulación Magnética Transcraneana Repetitiva en la Depresión Mayor resistente a tratamiento en Veteranos de USA: Un ensayo controlado aleatorizado (Phibbs, Forman, Thase, & Williams, 2018).

No juzguen, cada uno se entusiasma con lo que puede. Sin embargo, luego de un rato el entusiasmo devino en una sensación agridulce conocida (pasaron otras cosas en el medio también).

Si no tienen nada mejor que hacer (y asumo que es el caso, dado que están leyendo esto en lugar de estar haciendo algo útil), los invito a hacer un muy largo, tedioso e inútil recorrido para explicar mi desazón con esa investigación.

Lo que estoy tratando de decirles es que se van a morir de aburrimiento, así que no me vengan a hacer reclamos, aún están a tiempo de abandonar el artículo.

Ahora sí, habiéndome despojado de la práctica totalidad de lectores, como dijo el Chapulín Colorado: “síganme los buenos”; es decir, acompáñenme en una reflexión defectuosa, llena de sesgos, chicanas, y motivaciones dudosas.

Para avanzar con dicha reflexión, primero necesitamos explicar de qué se tratan algunos de los conceptos e intervenciones de la investigación.

Estimulación Magnética Transcraneana

La Estimulación Magnética Transcraneana (abreviemos EMT), es un procedimiento que se ha usado de varias formas en el área de salud. Básicamente es un dispositivo no invasivo que se ubica sobre la cabeza y genera un campo magnético que causa una corriente eléctrica en el cerebro por inducción.

Podemos para los fines de este artículo omitir los detalles técnicos de funcionamiento y las diversas modalidades (pueden leer más al respecto aquí), y podemos quedarnos con esta descripción: es una forma no invasiva de estimular el tejido nervioso que se ha usado de diversas maneras: para diagnóstico de la conexión entre cerebro y músculos (por ejemplo para evaluación de esclerosis múltiple), tratamiento de migrañas, dolor neuropático, y un largo etcétera.

En ese etcétera se incluye el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento (DRT), es decir, personas con diagnóstico de depresión que no han mostrado buena respuesta a varios tratamientos. No es una categoría diagnóstica muy estandarizada, por lo cual hay varias maneras de operacionalizar qué precisamente es depresión resistente o refractaria (Wijeratne & Sachdev, 2008), pero la forma más usual es definirla como un trastorno depresivo que no remite luego de dos o más tratamientos distintos –generalmente tratamientos farmacológicos.

La DRT es un problema serio, ya que entre un 25 y un 50% de las personas con depresión no muestran una respuesta clínicamente significativa a los tratamientos usuales –y esto es particularmente así con aquellas personas que además de depresión tienen alguna comorbilidad, ya sea con algún problema físico u otro diagnóstico psicológico (Pérez-Wehbe, Perestelo-Pérez, Bethencourt-Pérez, Cuéllar-Pompa, & Peñate-Castro, 2014).

Por este motivo para la DRT se usan abordajes bastante distintos a los que se utilizan para las depresiones más “comunes”, por decirlo de algún modo. Uno de los recursos que se suelen utilizar con personas con depresión que no han respondido a varios tratamientos es la Terapia ElectroConvulsiva (TEC; véase UK ECT Review Group, 2003), un tratamiento que sin duda es polémico pero que es casi un estándar de tratamiento cuando todos los otros tratamientos no han generado mejoría clínica (aquí no estoy opinando a favor o en contra de TEC, sólo describiendo su uso).

La EMT, a diferencia de la TEC, es mucho menos invasiva. La TEC requiere anestesia general, se induce una convulsión, y tiene varios efectos secundarios que van desde complicaciones cardiovasculares, dolores de cabeza, confusión y náuseas (Datto, 2000), mientras que la EMT se hace sin anestesia, sin generar convulsiones, y los efectos secundarios son bastante más leves (en este link hay más información). Por todo esto la EMT se ha sugerido como una opción más atractiva para el tratamiento de la DRT que la TEC (O’Reardon et al., 2007; Perera et al., 2016).

La investigación

Hechas las aclaraciones pertinentes, veamos el artículo del cual estaba hablando (Phibbs et al., 2018).

Se trata de un ensayo controlado aleatorizado con doble ciego, en el cual 164 veteranos de guerra con DRT (ie. sin respuesta ante al menos dos tratamientos farmacológicos), y con trastorno de estrés postraumático (TEPT) comórbido se asignaron aleatoriamente a uno de dos grupos: uno que recibió EMT y el otro fue un grupo control de falso tratamiento –se le coloca el aparato de EMT al paciente y se hacen todos los procedimientos pero el aparato no emite el pulso magnético (está apagado, digamos), con lo cual el paciente ignora que no está recibiendo el tratamiento.

El estudio fue con doble ciego, lo cual significa que ni los operadores del aparato de EMT ni los pacientes sabían si se estaba administrando el tratamiento real o el placebo. Se administraron entre 20 y 30 sesiones de EMT o placebo por participante, lo cual llevó entre 5 y 12 días consecutivos.

Se evaluó depresión antes y después de las intervenciones, y se consideró “remisión” como una puntuación de menos de 10 en la escala de depresión de Hamilton (una escala administrada por el clínico). Además se utilizaron otras varias escalas para evaluar severidad de depresión y TEPT, como objetivos secundarios.

Los resultados, en resumen, fueron estos: no hubo diferencias entre ambos grupos en términos de mejoría de la depresión.

El 40% de las personas que recibieron el tratamiento activo alcanzaron remisión, al igual que el 37.4% de las personas que recibieron el placebo. Con respecto a recaídas, luego de seis meses, el 19.8% del grupo de tratamiento activo seguía en remisión, versus un 15.7% del grupo placebo. Ninguna de las diferencias entre grupos fue significativa. Tampoco hubo diferencias en las evaluaciones secundarias. En total, el 39% de los participantes alcanzó criterio de remisión, sin importar si estaban en tratamiento activo o placebo.

En resumen, se trata de una investigación que no pudo confirmar que la EMT tuviera efectos apreciables sobre la DRT en esta población. Hasta aquí, dirán ustedes, nada notable, hay investigaciones con resultados negativos todos los días. Esperen un poco, diré.

Cuando comenté esto en las redes sociales expresando cierto fastidio sobre los resultados, una colega me acercó gentilmente varios artículos sobre EMT y depresión. Es que EMT efectivamente cuenta con bastante evidencia; ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration de USA, un organismo gubernamental que regula el uso de fármacos y aparatos médicos, entre otras cosas), como tratamiento seguro y efectivo, y hay publicadas un buen número de investigaciones que señalan su efectividad.

Pero entonces, ¿por qué encontraríamos estos resultados con un tratamiento que ha sido aprobado por la FDA, y que de acuerdo a varias investigaciones se postula como efectiva para DRT?

Para poder ensayar una respuesta a esa pregunta, necesitamos ahondar un poco más extensamente en la evidencia y ver el tipo de evidencia de la que disponemos al respecto, así que tomen aire, que esto está por ponerse aún más aburrido, conjetural y erróneo.

La evidencia de EMT

Si revisamos la literatura sobre el uso de EMT en depresión, podemos notar algo interesante: la mayoría de las investigaciones favorables a EMT se han llevado a cabo comparándola con una intervención placebo de tratamiento falso, tal como la que se utilizó en el estudio que acabamos de revisar (vean también Gaynes et al., 2014; Lam, Chan, Wilkins-Ho, & Yatham, 2008; Razza et al., 2018). Es decir, la mayoría de las investigaciones no compararon a EMT con otro tratamiento activo (uno con evidencia y en el cual efectivamente se realice alguna intervención terapéutica), sino con un grupo control.

Cuando, en cambio, se comparó a EMT con otro tratamiento activo, el panorama fue diferente. Se realizaron varias investigaciones comparando EMT con TEC (terapia electroconvulsiva), y en todas ellas la efectividad de EMT fue menor que la de TEC (Chen, Zhao, Liu, Fan, & Xie, 2017; Jin, Xu, Le, & Dai, 2016; Ren et al., 2014).

Este hecho fue lo que motivó que en un primer momento la FDA cuestionara su utilización, un año antes de aprobar los primeros aparatos de EMT en 2008: la evidencia no parecía apoyar su utilidad clínica comparada con otro tratamiento –y de hecho fue permitida sólo cuando en lugar de compararla con TEC se la comparó con placebo.

Placebo y depresión

Se preguntarán por qué estoy insistiendo tanto en que las comparaciones de EMT fueran contra un grupo control, y la respuesta requiere que consideremos dos cosas.

En primer lugar, la depresión es un trastorno que generalmente responde en cierto grado a casi cualquier tratamiento: hay al menos 12 tratamientos psicológicos distintos con cierto respaldo de la APA, pero hay muchos más que han mostrado algún grado de evidencia aún cuando no cumplan con los criterios de la APA. Respecto a tratamientos farmacológicos conté en este artículo más de 115 fármacos distintos, con distintas vías de acción, que se han utilizado para depresión con algún grado de evidencia. También hay tratamientos menos convencionales que funcionan igual de bien que los convencionales. La hierba de san juan, por ejemplo, no es menos efectiva que la paroxetina para depresión (Szegedi, Kohnen, Dienel, & Kieser, 2005), y el ejercicio físico es tan efectivo como la sertralina y otros fármacos (Blumenthal et al., 2009; Rethorst, Wipfli, & Landers, 2009).

La depresión tiene tanta sensibilidad a tratamientos que incluso a veces nos encontramos con abordajes radicalmente opuestos pero que sin embargo tienen la misma efectividad. Por ejemplo, los conocidos fármacos SSRI (como la paroxetina) actúan inhibiendo la recaptación de serotonina, haciendo que aumente su concentración en el espacio sináptico. En contraste, los SSRE (por las siglas en inglés de potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina, como la tianeptina), actúan de manera exactamente opuesta, aumentando la recaptación de serotonina y haciendo que disminuya su concentración en el espacio sináptico. Sin embargo, a pesar de tener efectos biológicos opuestos, se ha encontrado que ambos fármacos tienen el mismo efecto sobre la depresión (por ejemplo, vean Nickel et al., 2003).

Pareciera que es más difícil encontrar una intervención que no tenga efecto para depresión, y una posible explicación podría ser lo siguiente: dado que una característica central de la depresión es la desesperanza, cualquier intervención que aumente el nivel de esperanza y actividad de las personas será de utilidad en cierto grado.

Esto es decir que el efecto placebo es muy potente en la depresión. Cuando una persona deprimida comienza a realizar un tratamiento que cree que la va a ayudar, esto aumenta su esperanza y hace que se sienta mejor, lo cual puede llevar a un aumento del nivel de actividad y una mejoría. El centro de la cuestión está en si ese efecto es duradero o si sólo tiene efecto mientras la intervención está siendo aplicada. El efecto placebo en depresión suele ser a corto plazo, y tiende a desaparecer cuando la intervención termina. Quizá ese sea el motivo por el cual la farmacoterapia tiene casi el doble de recaídas comparada con la terapia cognitivo conductual (Blackburn & Moore, 1997; Blackburn, Eunson, & Bishop, 1986; Dobson et al., 2008; Evans, 1992; Hollon et al., 2005; Simons, 1986): durante esas psicoterapias se desarrollan habilidades varias de afrontamiento y manejo del malestar que pueden seguir presentes mucho tiempo después de haber terminado la terapia, mientras que no pasa lo mismo con los psicofármacos.

En resumen: cuando las personas con depresión creen estar recibiendo un tratamiento útil, se esperanzan y tienden a mejorar en el corto plazo, aunque a largo plazo esa mejoría no se sostenga. Dicho esto, consideremos ahora un fenómeno metodológico que afecta a las investigaciones sobre fármacos y procedimientos como EMT.

Estos procedimientos se hacen a doble ciego, es decir, ni los clínicos ni los pacientes saben si están recibiendo el placebo o el tratamiento activo; de esta forma, podemos cerciorarnos de que cualquier mejoría sea atribuible al tratamiento y no un resultado del efecto placebo.

Si una paciente deprimida supiera que está recibiendo el tratamiento activo, se sentiría más esperanzada, mientras que si supiera que está recibiendo el placebo se sentiría menos esperanzada, lo cual inflaría los resultados del tratamiento y reduciría los del placebo. Por eso ni siquiera el clínico sabe qué tratamiento administra, para evitar introducir sesgos como por ejemplo tratar de manera distinta a los pacientes, o decir algo que haga sospechar a la persona qué tratamiento recibe.

El problema es que con mucha frecuencia, a pesar del doble ciego y aun cuando todo se haga correcta y honestamente, las pacientes se dan cuenta de qué tratamiento están recibiendo.

Sucede así. Imaginen que son pacientes con una depresión de larga data en una investigación a doble ciego. Cuando empiezan, la médica realiza el consentimiento informado que consiste en informar al paciente de la naturaleza del estudio y de los posibles efectos adversos, para que puedan elegir si participar o no. Básicamente es esto:

El médico les dice “Usted participará de la investigación X en la cual aleatoriamente se lo asignará al grupo de tratamiento o a un grupo de control. El tratamiento puede producir malestar en el cuero cabelludo, dolor de cabeza, dolor en los ojos, contracciones musculares espontáneas”. Ustedes aceptan y comienzan el tratamiento sin saber si les tocó el grupo de tratamiento o de control, y cuando reciben la intervención les empieza a doler la cabeza, los ojos, y experimentan contracciones musculares. ¿Qué conclusión sacarían? ¿Están en el grupo activo o en el grupo de control? Muy probablemente supongan que están en el grupo activo, se pongan muy contentos de recibir el tratamiento y tengan esperanzas en que quizá los ayude, con lo cual empieza a actuar el efecto placebo que describíamos anteriormente. Eso es el “unblinding”, es decir, la violación de la condición de doble ciego de una investigación, lo cual puede anular el propósito mismo de tener un grupo control en una investigación y comprometer severamente los resultados (Moscucci, Byrne, Weintraub, & Cox, 1987).

Con esto en mente, volvamos a EMT. La primera vez que la FDA aprobó el uso de EMT para depresión se basó en una investigación comparando EMT con placebo en DRT (O’Reardon et al., 2007). Pero esa investigación recibió una crítica formal, que fue publicada en el mismo journal, de la cual traduzco un fragmento aquí:

“En este caso, el dolor en el sitio de aplicación, una de las muchas variables de dolor en las que diferían los grupos de tratamiento y de control, se incrementó casi diez veces en los pacientes que recibieron EMT comparado con los pacientes de grupo control (35.8% vs. 3.8%). Una diferencia tan pronunciada en el dolor vinculado al tratamiento sugiere un fuerte potencial de unblinding. Desafortunadamente, como los autores reconocen, “no se realizaron indagaciones formales a los pacientes y clínicos para evaluar la adecuación del doble ciego”(Yu & Lurie, 2010).

La crítica básicamente está diciendo que los pacientes sabían que estaban recibiendo el tratamiento, mejoraron por efecto placebo, y que los investigadores no controlaron debidamente esa situación.

En contraste, la investigación que describimos al principio de este artículo, la de los veteranos de guerra que mejoraron en igual medida con el tratamiento que con el grupo control, fue mucho más cuidadosa con respecto al doble ciego, incluyendo un cuestionario al final del tratamiento para ver si los pacientes habían “adivinado” qué intervención les tocó (lo cual permite ajustar el análisis estadístico). Y lo que sucedió es que encontraron que tratamiento y grupo control tuvieron los mismos resultados.

Los autores de esa investigación propusieron la siguiente explicación para los resultados: “las expectativas de mejoría de los veteranos y la extensa atención proporcionada por el equipo de tratamiento EMT pueden haber jugado un importante papel en las mejorías clínicas significativas experimentadas” (p.7). Es decir, están suponiendo que los resultados se deben no a lo activo del tratamiento, sino que la contención brindada uniformemente por el equipo a ambos grupos de pacientes hizo que se sintieran mejor y mejoraran.

No podemos asegurar que el unblinding y el efecto placebo sean responsables de esos resultados, no se engañen, pero sí podemos notar que en general en la literatura:

• Cuando se comparó EMT con placebo con poco control de unblinding tuvo resultados favorables
• Cuando se comparó EMT con placebo con mayor control de unblinding tuvo resultados nulos
• Cuando se lo comparó con un tratamiento activo obtuvo resultados inferiores.

Insisto, esto no significa que el efecto de la EMT sea puro efecto placebo ni nada por el estilo, no tenemos evidencia para afirmar eso.

Lo único que significa es esto: con frecuencia las cosas son más complicadas de lo que parecen.

Resumiendo

Sé que ha sido un artículo largo, les ofrezco mis condolencias por llegar hasta aquí. Como escribí al principio, lo que me interesó de la investigación de EMT no fue tanto el tratamiento en sí. Quizá la evidencia mejore y apoye más firmemente a EMT como tratamiento de la depresión resistente; sería una muy buena cosa, ya que la EMT es poco invasiva, tiene efectos adversos relativamente poco serios, y se trata de una población que no responde a casi ninguna intervención de las que existen hoy en día. La evidencia en general señala que EMT es un buen candidato a tratamiento, con las salvedades que hemos notado.

Lo que quería señalar son algunas cuestiones generales que afectan a todos los tratamientos para depresión, y especialmente a las “curas revolucionarias”. La depresión es un problema serio, y cada par de meses se propone algún tratamiento nuevo. Algunos son un poco más convencionales, variaciones de tratamientos preexistentes, pero otros son bastante más atípicos y suelen anunciarse en los medios como revolucionarios: se ha anunciado que la depresión puede tratarse con videojuegos (Anguera, Gunning, & Areán, 2017), con antiinflamatorios (Raison et al., 2013), con psilocibina (Kraehenmann et al., 2015), con ketamina (Naughton, Clarke, Oleary, Cryan, & Dinan, 2014), entre una larga, larga lista.

Los medios anuncian la próxima “cura” para la depresión con términos prometedores, a menudo sin poner referencias, casi nunca hablando de la metodología utilizada ni de los recaudos a tener en cuenta, y así de tanto en tanto tenemos el anuncio de la próxima panacea.

Por todo esto creo que vale la pena cuando nos encontramos con una nueva propuesta de tratamiento para depresión hacer algunas preguntas, quizá en este orden:

1. ¿Hay evidencia para esta intervención, proveniente de investigaciones bien diseñadas (una cantidad de sujetos adecuada, seguimiento a largo plazo, criterios de remisión y no sólo de respuesta, etc.)?
2. ¿La intervención genera una mejoría significativamente mayor que un placebo o grupo control, y en un plazo de tiempo que no haga suponer recuperación por el paso del tiempo?
3. ¿Hay investigaciones independientes que hayan replicado esos resultados?
4. ¿Hay investigaciones en las que se haya comparado el efecto de la intervención contra otra intervención activa?
5. ¿Se ha evaluado la tasa de recaídas o recurrencias a largo plazo (12/24 meses)?

Creo que si la respuesta a alguna de esas preguntas es “no”, es prudente tomarse la evidencia con cierto escepticismo, lo cual no significa afirmar que el tratamiento no funcione, claro está, sino tan solo que aún no podemos estar seguros. Necesitamos buenos tratamientos para depresión, y para eso necesitamos engañarnos lo menos posible.

Si han llegado hasta aquí, mis agradecimientos por la compañía, espero que les haya interesado el artículo, y dejen cualquier comentario o consulta al pie.

¡Nos leemos la próxima!

Referencias bibliográficas

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