Científicos informan que la obesidad puede romper nuestra barrera protectora hematoencefálica y causar problemas con el aprendizaje y la memoria (Yamamoto, Guo, Hernandez, & Stranahan, 2019).
Las personas que tienen obesidad y diabetes tienen tasas más altas de deterioro cognitivo a medida que envejecen y la mayoría de los cambios estructurales relacionados se encuentran en el hipocampo, un centro de aprendizaje y memoria. La grasa es una fuente de inflamación y existe evidencia de que reducir la inflamación crónica en el cerebro ayuda a prevenir la pérdida de memoria relacionada con la obesidad.
“Sabemos que la obesidad y la resistencia a la insulina rompen la barrera hematoencefálica en modelos humanos y animales, pero exactamente cómo sigue siendo un misterio”, dice la Dra. Alexis M. Stranahan, neurocientífica del Departamento de Neurociencia y Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta, y autora del estudio.
¿Qué se sabía?
En el cerebro, la adenosina es un neurotransmisor que nos ayuda a dormir y a regular nuestra presión arterial; en el cuerpo también es un componente del combustible celular trifosfato de adenosina, o ATP. La adenosina también activa los receptores Adora1a y Adora2a en las células endoteliales, que normalmente apoyan relaciones saludables entre la actividad cerebral y el flujo sanguíneo.
Los problemas surgen con la activación crónica, particularmente en el cerebro, que es lo que sucede con la obesidad, dice Stranahan. Sabían que la activación crónica del receptor Adora2a en las células endoteliales que bordean esta importante barrera en nuestro cerebro puede permitir que distintos agentes de la sangre ingresen al cerebro y afecten la función de las neuronas.
El concepto de que la obesidad podría afectar la barrera hematoencefálica se detectó en las personas hace una docena de años, cuando investigadores suecos encontraron que los individuos obesos tenían niveles más altos del gran anticuerpo inmunoglobulina G en su líquido cefalorraquídeo, cuando debería haber estado en su sangre. Fue un hallazgo importante que sugirió que la obesidad y la diabetes podrían permitir que pasen de la sangre al cerebro cosas que no deberían, dice Stranahan. Los estudios en animales confirmaron que estaba sucediendo, pero, nuevamente, pocos estudios han analizado por qué, dice Stranahan.
Los vasos sanguíneos salen del cuerpo y se vuelven extremadamente pequeños y frágiles a medida que se sumergen en el cerebro. Mientras que los vasos sanguíneos que suministran áreas como nuestros brazos y corazón están destinados a ser más porosos para que puedan compartir mucha glucosa, oxígeno y células inmunitarias y otras cosas que el cuerpo necesita, se supone que la vasculatura en el cerebro es mucho más restrictiva, dejando que pocas cosas pasen comparativamente.
La autora señala que el cerebro es un gran consumidor, que absorbe entre el 70 y el 80 por ciento de nuestro oxígeno y glucosa, pero también es más frágil que otros tejidos, muy sensible incluso a nuestras propias células inmunitarias.
Nueva perspectiva
Este equipo de investigación ha demostrado que cuando bloquean Adora2a en un modelo de obesidad inducida por la dieta, se mantiene esta importante función de barrera.
En un modelo que imita lo que nos sucede a algunos de nosotros, ratones jóvenes alimentados con una dieta alta en grasas engordaron en dos semanas, y a las 16 semanas aumentaron la concentración de glucosa en ayunas e insulina, todo lo cual indica que la diabetes está en su futuro.
En la vasculatura del hipocampo, los investigadores vieron que la obesidad aumentaba primero la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a moléculas pequeñas como el fluoróforo, la fluoresceína sódica o el NaF1. La resistencia a la insulina inducida por la dieta aumentó esa permeabilidad de modo que una molécula más grande, Evans Blue, que tiene una alta afinidad por la albúmina sérica, la proteína más abundante en la sangre, también pudo pasar.
Cuando miraron con microscopía electrónica, vieron un paisaje cambiado. La diabetes resultante promovió el encogimiento de las uniones generalmente apretadas entre las células endoteliales y los agujeros reales en esas células. También vieron células musculares llamadas pericitos que se envuelven alrededor del exterior de los vasos sanguíneos microscópicos en el cerebro para darles más fuerza y ayudar a mover la sangre, comienzan a perder su agarre, por lo que los vasos sanguíneos comienzan a perder su tono y se vuelven disfuncionales e inflamados. Se sabe que los pericitos expresan niveles más altos de Adora2a que las células endoteliales, señala Stranahan. La dieta alta en grasas también promovió la hinchazón de las protuberancias en los astrocitos llamados pies terminales, que también forman parte de la barrera hematoencefálica. Los astrocitos son células del cerebro que normalmente nutren las neuronas, pero el estado patológico de la obesidad también alteró su forma y apoyo.
La angiogénesis, el intento natural del cuerpo de producir más vasos sanguíneos (aunque por lo general son disfuncionales y con fugas), se dio en respuesta al deterioro del flujo de sangre y oxígeno en el hipocampo a las 12 semanas, y luego de una inspección minuciosa, se detectó que los vasos sanguíneos estaban inflamados.
Cuando dieron un medicamento para bloquear temporalmente Adora2a, también se bloquearon los problemas con la permeabilidad de la barrera. Queda por verse si eso podría funcionar en humanos y a largo plazo como una forma de evitar el deterioro cognitivo en personas obesas, dice Stranahan.
Luego, desarrollaron un ratón al que podían eliminarle selectivamente Adora2a de las células endoteliales.
En este ratón transgénico, desactivaron Adora2a en las células endoteliales a las 12 semanas, y a las 16 semanas, cuando los ratones debían exhibir un deterioro cognitivo y una barrera hematoencefálica en la que se filtrara sangre, pero en cambio tenían funciones de cognición y barrera normales y no tenían inflamación.
Cuando compararon los ratones transgénicos que estaban en una dieta alta o baja en grasa, encontraron evidencia de que el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos en el cerebro inicia el ciclo de inflamación y deterioro cognitivo.
Las pruebas cognitivas en ratones en el estudio incluyeron el reconocimiento de objetos y maniobrar en un laberinto de agua. Los científicos observaron otras funciones normales, como las funciones motoras simples, para ver si había otros efectos y, al menos en esos primeros momentos, no identificaron otros.
Hallazgos en humanos
Si bien es generalmente difícil pasar de los ratones a las personas, el hecho de que este tipo de trabajo en realidad haya comenzado con hallazgos humanos probablemente signifique que evitar la resistencia a la insulina podría potencialmente detener el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la disminución en la función cognitiva, dice Stranahan.
“Si un individuo ya ha progresado a resistencia a la insulina, estos estudios subrayan la importancia de controlar los niveles de azúcar en la sangre y evitar el progreso hacia la deficiencia de insulina (diabetes), lo que abre aún más la barrera hematoencefálica.”
Los científicos informan que la accesibilidad relativa de los vasos sanguíneos en el cerebro también puede convertirlos en una buena opción para prevenir los efectos de la obesidad en el cerebro.
También apunta a la realidad de que una variedad de medicamentos administrados a pacientes obesos pueden impactar sus cerebros en un grado más alto, lo que podría ser algo que los pacientes y sus médicos deban considerar. Stranahan señala que, para los medicamentos destinados a actuar en el cerebro, como los de la enfermedad de Alzheimer, eso podría ser algo bueno, pero aún debe ser considerado. Algunas drogas recetadas comúnmente como la prednisona, por otro lado, ya son realmente buenas para el paso y potencialmente pueden ser malas para el cerebro, dice ella.
Los próximos pasos en su laboratorio incluyen descubrir dónde surge la señal que activa de forma crónica Adora2a en ratones gordos. Ella sospecha que en realidad es una cascada que incluye a las células endoteliales que se estresan, lo que aumenta su metabolismo, lo que significa que usan más ATP, que puede activar Adora2a y poner en marcha un círculo vicioso que eventualmente afecta la barrera hematoencefálica.
Referencia del estudio: Yamamoto, M., Guo, D.-H., Hernandez, C. M., & Stranahan, A. M. (2019). Endothelial Adora2a Activation Promotes Blood-Brain Barrier Breakdown and Cognitive Impairment in Mice with Diet-Induced Insulin Resistance. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 39(21), 4179-4192. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2506-18.2019
Fuente: Science Daily
