Existen tres subtipos moleculares principales del Alzheimer, cada uno de los cuales se presenta de manera diferente en el cerebro y tiene un riesgo genético único. Este hallazgo, realizado mediante la secuenciación post mortem de ARN muestra que la enfermedad es más variada de lo que los modelos tradicionales indican.
¿Por qué es importante?
Se ayudará a lograr mejores resultados en el manejo del Alzheimer ya que permitirá anticipar quién será más vulnerable a cada subtipo, cómo evolucionará la enfermedad y ajustar el tratamiento de acuerdo al subtipo. También podría ayudarnos a saber por qué ha sido tan difícil encontrar hasta el momento los tratamientos eficaces para el Alzheimer.
Método y resultados
Esta investigación ha tratado de separar los tres subtipos analizando 1.543 transcriptomas (procesos genéticos que se expresan en la célula), en cinco regiones del cerebro, que se recolectaron post mortem de dos cohortes de Alzheimer.
Los autores encontraron que los modelos de ratón usados en la investigación farmacéutica se ajustan a un subtipo en particular, pero no a todos los subtipos al mismo tiempo. Es por eso que la mayoría de los fármacos que funcionan en un modelo de ratón específico no coinciden a través de todos los subtipos del Alzheimer en ensayos en humanos.
Se cree que esta enfermedad se caracteriza por tener grupos de placas beta-amiloide (Aβ), así como marañas de proteínas tau (NFT) encontradas en biopsias post mortem del cerebro.
Recientemente se ha cuestionado la hipótesis sobre lo que estos dos marcadores realmente le hacen al cerebro.
Se piensa que la pérdida neuronal y sináptica, predominantemente dentro de la corteza cerebral y el hipocampo, son provocadas por las acumulaciones de Aβ y NFT a lo que le sigue una mayor degeneración con inflamación y la degeneración de la capa protectora de las células nerviosas. Todo esto hace que las señales en nuestro cerebro sean más lentas.
La evidencia reciente ha demostrado que hasta un tercio de los pacientes con un diagnóstico clínico confirmado no tienen placas de Aβ en las biopsias post mortem, lo cual es muy sorprendente. También se encontró que muchos al morir tenían placa de Aβ, pero no mostraron deterioro cognitivo mientras vivían.
Entonces, en alguna persona las placas Aβ pueden aparecer cuando la enfermedad está más avanzada y no actuar como un desencadenante temprano del Alzheimer y, por ende, de la degeneración neuronal y las consecuentes pérdida de memoria y confusión.
Las proteínas tau están presentes desde muy temprano, según estudios recientes.
Toda esta evidencia sugiere la existencia de subtipos específicos del Alzheimer que no se han podido “desenredar”.
Mediante la secuenciación de ARN los investigadores identificaron tres subtipos moleculares principales del Alzheimer, correspondiente cada uno a diferentes vías desreguladas. Estas vías incluyen:
- Susceptibilidad a la neurodegeneración mediada por tau
- Neuroinflamación de β-amiloide
- Señalización sináptica
- Actividad inmune
- Organización de las mitocondrias
- Mielinización
La marca molecular de todos los subtipos estaba presente en todas las regiones del cerebro, especialmente en el hipocampo el cual juega un papel importante en la formación de nuevos recuerdos.
Los tres subtipos son independientes de la edad y de la severidad de la enfermedad.
Debido a que la Aβ y las proteínas tau no explican completamente los diferentes subtipos, se podría pensar que la acumulación de estos no aseguran incapacidad cognitiva. Más aún, sólo en un tercio de los casos de Alzheimer estas características son consistentes con la presentación de Alzheimer “típico”.
“Es más probable que la acumulación de Aβ y tau sean a menudo mediadores o los efectos finales de la neurodegeneración y la inflamación, independientemente de la carga hipocampal”, dicen los autores. Explicándolo de otra forma, la simple presencia de grupos de Aβ y tau podría no ser tan relevante como la forma en que interactúan entre sí y con otros procesos celulares.
Implicaciones
Según los autores, considerando que la mayoría de los modelos de ratón usados en la investigación clínica se basan en presentaciones típicas del Alzheimer, se nota una grave discrepancia, si se evalúan los resultados con los modelos de ratones actuales.
Esto implica que los tratamientos probados en ratones podrían no funcionar en todos los pacientes. Para crear una forma más personalizada de tratamiento, los científicos están tratando de identificar y verificar marcadores moleculares como estos.
“Como hemos mostrado, los subtipos del Alzheimer tienen firmas transcriptómicas muy específicas y, por lo tanto, probablemente requerirán tratamientos especializados”, concluyen los autores.
También es posible que los medicamentos que reducen los síntomas del Alzheimer en un subtipo puedan agravar los síntomas en otro subtipo ya que los reguladores clave específicos de subtipos tienen direcciones opuestas en algunos subtipos de Alzheimer.
Futuras investigaciones que proporcionen este tipo de información ayudarán a confirmar estas ideas.
Referencia del estudio: Neff, R. A., Wang, M., Vatansever, S., Guo, L., Ming, C., Wang, Q., Wang, E., Horgusluoglu-Moloch, E., Song, W.-M., Li, A., Castranio, E. L., Julia, T. C. W., Ho, L., Goate, A., Fossati, V., Noggle, S., Gandy, S., Ehrlich, M. E., Katsel, P., … Zhang, B. (2021). Molecular subtyping of Alzheimer’s disease using RNA sequencing data reveals novel mechanisms and targets. Science Advances, 7(2), eabb5398. https://doi.org/10.1126/sciadv.abb5398
Fuente: Science Alert
